Deferasirox 透過 Nrf2 誘導鐵死亡促使白血病細胞凋亡
115年05月11日
【本篇報導由生命科學系 王麗婷副教授研究團隊提供】 急性淋巴性白血病（Acute Lymphoblastic Leukaemia, ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，其治療常需反覆輸血與化療，導致體內鐵質累積過多，進而對治療成效與預後造成不利影響。因此，於治療早期即進行鐵螯合治療是一種合理策略。理想的鐵螯合劑除能有效移除體內過量鐵外，若能兼具抗白血病特性，將更有助於提升治療成效。本研究旨在探討鐵螯合劑 Deferasirox（DFX）於 ALL 治療中的潛在作用及其分子機制。研究結果顯示，DFX 能透過誘導鐵死亡（ferroptosis）有效促進白血病細胞凋亡。此作用主要仰賴核因子相關因子 2（Nrf2）的表現提升，而 Nrf2 在第 599 位離氨酸（Lys599）的乙醯化修飾，則由乙醯轉移酶 p300/CBP 所促進。這一系列作用機制不僅揭示了 DFX 在 ALL 細胞中的致死效應，更突顯其作為鐵螯合劑與 Nrf2 調控因子雙重角色的治療潛力（如圖1）。本研究指出，DFX 可望成為 ALL 治療的重要輔助藥物，未來仍需透過更大規模的研究與臨床試驗，以驗證其療效並完善治療策略。 急性淋巴性白血病（Acute Lymphoblastic Leukaemia, ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤之一。雖然現今多數患者能對化療產生良好反應，但仍有約 20–30% 的病例會復發。在治療過程中，反覆輸血與化療不僅造成骨髓抑制，也導致體內鐵質負荷過高。已有研究指出，鐵過量會透過費頓反應增加活性氧（ROS）產生，進一步影響造血功能，並與治療不良反應與疾病復發有關。因此，如何在早期治療中導入兼具鐵螯合與抗白血病作用的策略，成為臨床的重要課題。 本研究聚焦於口服鐵螯合劑 Deferasirox（DFX），其臨床應用原本用於降低慢性輸血患者的鐵負荷。本探討 DFX 在 ALL 細胞中的潛在抗癌機制，特別是是否能誘導細胞死亡並調控關鍵訊號路徑。研究對象包括 T-ALL 細胞株 Molt-4、B-ALL 細胞株 Sup-B15，以及 22 位初診 ALL 患者的白血病細胞樣本。 實驗結果顯示，DFX 以濃度依賴及時間依賴方式顯著降低 ALL 細胞的存活率。細胞死亡型態分析指出，DFX 不僅引發細胞凋亡，還能誘導自噬，並伴隨細胞內 ATP 水準下降。進一步偵測 ROS 與超氧陰離子發現，DFX 處理顯著增加活性氧累積，同時提升抗氧化轉錄因子 Nrf2 的表現與活化形式，其中包含 Ser344 磷酸化與 Lys599 乙醯化修飾。 為了確認鐵死亡（ferroptosis）的參與，本研究使用鐵死亡誘導劑 erastin 與抑制劑 ferrostatin-1 進行驗證。結果顯示，erastin 與 DFX 共同作用進一步降低細胞存活並加劇 ROS 累積；相反地，ferrostatin-1 能部分抵銷 DFX 的細胞毒性效果。蛋白質分析亦顯示，與鐵死亡相關的 GPX4、SLC7A11 及 HO-1 在 DFX 處理下呈現顯著變化，證實鐵死亡參與 DFX 誘導的細胞死亡。 此外，本研究發現 DFX 誘導的 Nrf2 活化並非單純依賴 ROS。以抗氧化劑 N-acetylcysteine（NAC）處理時，僅能輕微降低 ROS 水準，卻無法逆轉 DFX 引起的 Nrf2 乙醯化與細胞死亡。相反地，使用乙醯轉移酶 p300/CBP 的抑制劑 C646，能有效降低 Lys599 位點的乙醯化並顯著恢復細胞活性，顯示 p300/CBP 介導的 Nrf2 乙醯化是 DFX 誘導細胞死亡的關鍵步驟。進一步利用 shRNA 降低 Nrf2 表現，也證實降低 Nrf2 可提升細胞對 DFX 的存活能力。 在臨床樣本中，22 例 ALL 病人細胞在 DFX 處理後同樣觀察到 ROS 累積與細胞死亡比例上升，並伴隨 ferroptosis 標誌基因（NRF2、KEAP1、HO-1、GPX4、SLC7A11）顯著上升。這些結果不僅驗證了 DFX 的體外效果，也凸顯其臨床應用潛力。 綜合而言，本研究證實 Deferasirox 除了傳統鐵螯合功能外，還能透過 p300/CBP 促進 Nrf2 Lys599 位點乙醯化，進而活化下游訊號並誘導 ferroptosis，使白血病細胞死亡。值得注意的是，當環境中存在高鐵濃度時，DFX 的細胞毒性作用會顯著減弱，提示在臨床應用上應考慮鐵負荷狀態與治療時機。這些發現為 DFX 作為 ALL 治療的輔助藥物提供了新的理論依據，未來進一步的臨床試驗將有助於評估其安全性與療效，並可能推動其納入標準治療策略中。 圖1：本研究摘要示意圖 原文出處：Hsu, W.-Y., Wang, L.-T., Lin, P.-C., Liao, Y.-M., Hsu, S.-H., & Chiou, S.-S. (2024). Deferasirox Causes Leukaemia Cell Death through Nrf2-Induced Ferroptosis. Antioxidants, 13(4), 424. https://doi.org/10.3390/antiox13040424