出生後神經幹細胞之調控探討：TRIP6-YAP-SHH訊息傳遞軸
115年05月11日
【本篇報導由生命科學系 王慈蔚副教授研究團隊提供】 在成年哺乳動物腦中，新的神經元不斷在側腦室下區至嗅球間生成。過去研究發現Hippo訊息傳遞路徑下游的共轉綠因子YAP可促進胚胎神經前驅細胞的增生，但對出生後神經細胞的作用則不明。本篇研究發現，YAP持續表現在出生後的神經幹細胞中，且對其的增生與自我更新是必要的。並進一步發現TRIP6透過招集磷酸酶PP1A，促使LATS1/2去磷酸化，而使YAP進入細胞核與活化，進一步導致SHH訊息傳定路徑效應因子Gli2轉錄表現。最後證明TRIP6透過YAP與其下游的Gli2來調控神經幹細胞自我更新，以維持出生後的神經元新生。 在成年哺乳動物腦中，側腦室下區被發現有神經幹細胞的存在，它們可以終其一生不斷生成嗅球中的神經元，來幫助動物執行嗅覺相關行為。過去研究發現Hippo訊息傳遞路徑下游的共轉綠因子YAP可促進胚胎神經前驅細胞的增生，但對出生後神經細胞的作用則不明。本篇研究發現，YAP在出生後的神經幹細胞中持續表現，過量表現YAP可增進神經幹細胞增生。剔除YAP基因則會抑制神經幹細胞分裂，使神經幹細胞數目減少，最終導致神經元新生無法維持。 過去已知YAP會被蛋白激脢LATS1/2磷酸化，此會導致YAP留在細胞質中並被降解。磷酸化的LATS1/2為活化態，反之未磷酸化的YAP才有活性，可進入細胞核中發揮共轉綠因子功能。在分子機制探討上，發現Thyroid receptor-interacting protein 6 （TRIP6）透過招集磷酸酶PP1A將LATS1/2去磷酸化，此舉可降低YAP的磷酸化，使其進核與發揮轉錄活性，進一步導致SHH訊息傳定路徑效應因子Gli2的轉錄表現（如圖1）。在細胞功能上，也發現TRIP6透過YAP與其下游的Gli2來調控神經細胞數目，以維持出生後的神經元新生。 由於神經幹細胞與成年神經元新生與癌症形成以及神經精神疾病有關，且Hippo/YAP/SHH訊息傳遞機制功能異常會導致腫瘤形成，本研究成果在學術發展面向上不僅有助於釐清出生後神經細胞的調控機制，在醫療運用上亦提供潛在新穎的治療標的。此外，内生性成年神經幹細胞也可為治療神經退化性疾病帶來曙光。 圖1：本研究訊息傳遞路徑示意圖 原文出處：Li, M.-Y., Yang, X.-L., Chung, C.-C., et al. (2024). TRIP6 promotes neural stem cell maintenance through YAP-mediated Sonic Hedgehog activation. The FASEB Journal, 38, e23501. https://doi.org/10.1096/fj.202301805RRR